用“华山论剑”的方式打开ASCO,见证癌症成为慢性病

广州之窗2020-06-04

1   ASCO:肿瘤治疗研究的“华山论剑”   如今上网比较容易,发文章的门槛也不高。百花齐放本来是好事,看热闹也不嫌事多,但却带来了一个问题:每天手机上的瓜,比吃瓜群众还多,这瓜已经没法好好吃了。 比如说,今天这厢发布100%治愈新冠神药的消息,明天那厢又报道一个抗癌的广谱药,到底能不能信呢? 其实在武侠们的江湖里,也常有这个问题。在《射雕英雄传》中,有一个叫裘千丈的人物,声称自己是“武功天下第一”的铁掌帮帮主,靠魔术小技表演水上飘的功夫,在江湖上骗吃骗喝。

剧照:水上飘到底是不是“武功天下第一”?

武林中解决问题的办法就是召开武林大会,“华山论剑”。 这个思路如今也同样行得通。比如对于癌症治疗的临床研究,重要的结果都会在美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发布。ASCO年会,就是肿瘤届的“华山论剑”之会。 

2   ASCO年会见证癌症免疫治疗的进展   参加“华山论剑”的有各路英雄,参加ASCO也有各种癌症治疗的临床研究进展。ASCO年会上的一个主旋律,就是免疫治疗。   免疫治疗真的“火”起来其实也就是这几年的事儿,开山鼻祖“KO”几乎无人不知无人不晓( 注:K、O分别代表K药和O药,KO也有拳击比赛中“击昏对手”的意思 ),K药更是因为治愈了美国前总统卡特的晚期黑色素瘤(简称“恶黑”),以“总统药”的诨号在国内一炮而响,是目前免疫治疗最重磅的一个药物。   谈钱可能有点俗,但是要谈谁是最重磅的免疫治疗药物,就不得不谈一下销售额:2019年,K药的销售额是110.8亿美元,跻身2019全球十大重磅药物的第三位,是最能卖的免疫治疗药物。O药同样作为先驱,背靠CTLA-4抗体药伊匹单抗的恶黑成绩,有过辉煌有过低谷,我们来一起看下两家药物的过往。   从“KO”恶黑开始初露风头   其实最先获得成功的免疫治疗,是CTLA-4抗体药伊匹单抗,在2011年被美国FDA批准用于恶性黑色素瘤,但是在拿下“恶黑”之后,伊匹单抗没有出现太多进展。与此不同,从2013年开始,以O药、K药为代表的PD-1抗体药迅速崛起。2013年,O药的恶黑一期临床结果在ASCO上发表。在O药治疗之后,患者出现31%的客观缓解率(ORR),而且缓解也比伊匹单抗出现得更早、更持久:45%的缓解在治疗后第8周就能看到。   K药在2013年的ASCO大会上,也公布了KEYNOTE-001临床试验中的恶黑中期数据,并在在2014年的ASCO大会上,更新报道了一线和二线恶黑数据,表明34%的患者在治疗后都出现客观缓解。对于没有接受过伊匹单抗治疗的患者,40%在K药治疗后出现客观缓解;之前接受过伊匹单抗治疗的患者,也有28%的客观缓解率。总之,K药的适用性比较广泛,同时效果也比较持久:K药治疗后的中位无进展生存期(PFS)为5.5个月,1年后的总生存率(OS)为71%(1)。2014年,K药、O药先后获得二线恶黑的适应症批准。   肺癌二线:“KO”再次争锋   “擒贼先擒王”,作为发病率和死亡率都最高的癌症,肺癌可以说是癌中之王,因此也是各种免疫治疗希望能攻克的目标。最先获得肺癌适应证的,是O药,于2015年3月获准用于晚期非小细胞肺癌(鳞癌)的二线治疗,在铂类化疗之后使用。在几个月之后,O药的二线适应证扩展到所有晚期非小细胞肺癌。紧随其后,K药也拿下了晚期非小细胞肺癌的适应证,但是仅限于PD-L1表达的患者。   O药暂时争得了免疫治疗的霸主地位。   解读: O药此时能先胜一筹,原因是K药、O药有不同的“武功秘籍”。在治疗的策略上,O药不限肿瘤标志物,所以先声夺人,在肺癌二线颇有成绩;而K药还处于积累期,在寻找更能获益的人群,也在探索单药或联合治疗的可能性。   在2014年的ASCO大会上,K药发表了16份报告,其中6篇是口头报告;2015年,K药的参会报告表明,在13种不同肿瘤的临床试验中,K药都显示出了活性;到了2016年,K药显示出活性的癌症种类,已经增加到15种,同时,由于K药开始从单药转向联合治疗,K药正在进行的临床研究已经多达270项,涉及的癌种达30个。  

3   肺癌一线治疗:K药开始发力   挺进肺癌二线治疗,其实还没有达到“擒王”的目的。晚期的非小细胞肺癌患者,如果不能使用靶向治疗,当时一线只能使用化疗来治疗。拿下二线治疗之后的免疫治疗,比武还需要升级,因此挑战肺癌一线治疗是必然的事。   PD-L1肿瘤标志物的选择:K药以退为进   2017年的那次ASCO大会,对于K药来说意义重大。在这个会议上,报道了K药三期临床研究KEYNOTE-024的数据。   在KEYNOTE-024研究中,患者都是有转移的晚期非小细胞肺癌,共305人,分别接受了K药或常规化疗的治疗。参加试验的患者,除了没有EGFR、ALK等基因的驱动突变,还必须满足一个要求:PD-L1高表达(TPS ≥ 50%)。   试验结果表明,K药组在12个月和18个月时的总生存比例为70.3%和61.2%,高于化疗对照组的数据(分别为54.8% 和 43.0%),与化疗相比,K药把患者的死亡风险降低了37%,差异显著 (p = 0.003)。   对于一个抗癌药物来说,如果只是限制在PD-L1高表达的患者中使用,显然是个坏消息,因为市场大大缩小了。这是谁都不愿意看到的,也正是因为这个原因,O药希望乘着二线的胜利,完全拿下一线治疗这块大蛋糕。但是,O药对肺癌一线发起的攻击并不顺利,在临床试验中没有显示出相对于化疗的优势。   相反,根据之前的研究数据,K药避开了单独使用时不理想的人群,果断选择PD-L1高表达的人群为突破点。这是一个以退为进的策略,有所舍,才有所得,虽然人群小了,但是KEYNOTE-024研究明确显示出K药单药治疗的优势。   因为这个以退为进的策略,K药抢先一步挺进了肺癌的一线治疗,至少是在部分患者中取代了化疗,也启动了开挂之路。   在此之后,K药还进行了一个单药治疗的3期临床研究(KEYNOTE-042)。该研究的结果,于2018年在ASCO大会上报道。在这个临床研究中,入组的患者预先按照PD-L1的表达量分成不同的人群,而临床研究的结果不但再次证明K药对PD-L1高表达(TPS≥50%)的患者有效,而且在表达相对较低的人群中(TPS≥1%),也同样能看到效果。K药单药使用的适用人群,也从PD-L1 TPS≥50%扩展到PD-L1 TPS≥1%。   与化疗的联手:K药全面接手一线治疗   但是,虽然K药进入了一线,并不是所有的非小细胞肺癌患者都能使用。对于没有PD-L1表达的患者,K药单药使用的疗效并不理想。   既然不能打败化疗,那就考虑与化疗联手。   在2017年的ASCO大会上,报道了KEYNOTE-021G临床研究的长期数据。这是K药联合化疗对非小细胞肺癌(非鳞癌)进行的一线治疗,显示出比化疗单独治疗更好的效果。更重要的是,正是因为有了这份阳性的结果,才有了后来改变肺癌一线治疗格局的KEYNOTE-189试验。   对于肺鳞癌,标准化疗的方式是卡铂+紫杉醇,或者卡铂+白蛋白紫杉醇, 所以K药联手的也是这些药物。在2018年的ASCO大会上,报道了K药联合化疗对晚期肺鳞癌的一线治疗(KEYNOTE-407研究)。与化疗单独治疗相比,K药联合化疗在PFS、OS都获得了显著提高,K药联合组中位PFS、OS分别达到了6.4个月和15.9个月,相比之下,化疗组只有4.8个月和11.3个月。重要的是,无论PD-L1表达的状态如何,K药联合化疗都能显出治疗优势。   基于这些研究,K药联合化疗分别在2017年和2018年获批用于非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的一线治疗。至此,K药已经将非小细胞肺癌的一线治疗全部覆盖,除了有EGFR、ALK突变的患者需要优先使用靶向治疗,其他的患者如果PD-L1高表达,可以单独使用K药进行治疗,如果PD-L1不表达,或者不知道PD-L1状态,可以根据鳞癌和非鳞癌的具体亚型,分别联合不同化疗进行治疗。   在2018年,K药正式进入中国。   长期生存获益:K药的核心战略   获得新药批准并不是一个药物的最终目的。到底K药能不能展示出长期的治疗效果呢?ASCO大会上发表的报告也回答了这个问题。   在2019年的大会上,KEYNOTE-001研究的五年随访体现出了长期生存获益。KEYNOTE-001最早开始的K药临床试验,所公布的数据也是最长的K药生存数据。数据显示,使用K药单药治疗的患者,5年总生存率(OS)为23.2%,其中PD-L1高表达的患者(TPS≥50%),效果更好,达到29.6%。   5年总生存率是衡量患者长期生存的一个指标。对于常规化疗来说,NSCLC患者5年生存率只有5.5%。所以,对于PD-L1高表达的患者的患者,K药可以把5年总生存率提高到5倍以上。而且对于K药用满两年的患者,5年生存率达到了78.6%。   KEYNOTE-189研究是K药联合化疗对晚期非鳞NSCLC的治疗。在2019年的ASCO大会上,报道了KEYNOTE-189临床试验的中长期随访结果,平均随访时间为一年半。结果表明,不管PD-L1表达状况如何,K药联合化疗效果都优于化疗,总生存期提高了一倍( mOS:22.0个月 vs. 10.7个月 ),死亡风险减少了38%~48% (4)。   2019年,K药在国内也斩获三个非小细胞肺癌一线使用的适应症:单药对PD-L1阳性NSCLC的治疗,联合化疗对鳞癌、非鳞癌的治疗。   新的免疫治疗药物亮相   江湖是所有人的江湖,只要有本事,都可以参加“华山论剑”。对于肺癌的一线治疗,也有新的免疫治疗药物亮相ASCO大会。   阿替利珠单抗(Tecentriq,T药)是抗PD-L1抗体。2018年,T药联合贝伐、紫杉醇、卡铂的临床研究结果在ASCO大会上报道(IMpower150临床试验),与单独使用紫杉醇+卡铂化疗相比,T药联合治疗的方案显示出了优势。该方案同年获得FDA批准,成为晚期非鳞NSCLC的一线治疗方案。此外,对于非鳞癌,还有一个T药与白蛋白紫杉醇和卡铂联用的方案,根据IMpower130临床试验的数据,该联合方案治疗组中位OS明显高于化疗组( 18.6个月 vs. 13.9个月 )。该方案也同样获得了FDA的批准。   今年5月19日,T药也获得了FDA批准,可以单药用于NSCLC一线治疗,但仅限于PD-L1高表达且无EGFR、ALK驱动突变的患者。( 注:T药的PD-L1高表达标准与K药并不相同,定义为肿瘤细胞≥ 50% 或者 免疫细胞 ≥ 10% )   O药在肺癌一线的早期失败之后,也选择了与伊匹单抗的联用方案,于今年5月获得批准。   在肺癌中,有一小部分(~15%)是小细胞肺癌。对于这部分患者,一线治疗目前只有T药联合化疗(卡铂+依托泊苷)的方案获批,K药只是获得三线后的适应症。

4   2020年ASCO年会看点   今年的ASCO大会,因为受新冠疫情的影响,改为在线会议。但是,各路免疫治疗的英豪们还是不会缺席这个大会。     KEYNOTE-189的两年回顾性研究数据   今年默沙东公布了以K药为核心的一系列数据研究,覆盖多个瘤种和多个联合疗法的新实验数据。在这些数据中,有KEYNOTE-189的两年回顾性研究数据。   前面讲过,KEYNOTE-189是 K药联合化疗对晚期非鳞NSCLC的治疗,目前两年的回访结果显示,K药联合化疗中位OS为22.0个月,对照化疗组为10.6个月,因此患者的总生存期在K药联合治疗后延长了一倍。这个结果基本与之前的数据一致。2年随访时,K药联合化疗组两年总生存率为45.7% ( vs. 化疗组27.3% ),无进展生存率为22.0% ( vs.  化疗组3.4% ),客观缓解率为48.3%( vs. 化疗组19.9% ),仍然保持着对化疗的优势。   在该研究的设计中,患者最长可接受35个周期的K药治疗。有56个患者完成了所有治疗,在这些患者中,客观缓解率为85.7%,包括4个完全缓解和44个部分缓解。对此,可以解读为能够从K药联合化疗获益的人,基本能够获得长久的疗效,并因此能完成所有治疗。   这次分析,同样还对PD-L1表达量不同的亚群进行了分析,发现无论PD-L1表达量如何,都可以获得长期的生存获益。   O药+伊匹单抗的双免疫效果   O药+伊匹单抗的“O+I双免疫”方案今年刚在美国获批,仅限于PD-L1有表达的患者(≥1%)。这次ASCO大会发布的是Checkmate-227临床研究的3年回访数据。从所发表的研究摘要来看,对于PD-L1表达的患者,“O+I双免疫”治疗3年后OS为33%,化疗对照组为22%。同时,对于PD-L1阴性的患者(<1%),“O+I双免疫”3年后OS为34%,化疗对照组为15%。   从数据上看,对于PD-L1阳性的患者,“O+I双免疫”的效果与K药单药可比,但是很显然,两个免疫治疗抗体的价格,应该高于一个K药。双免疫也可以凭借新的数据获得PD-L1阴性患者的适应症。   5月26日,FDA批准了“O+I双免疫”+两周期含铂双药化疗方案,作为无EGFR或ALK驱动突变的转移性或复发性NSCLC 的一线治疗。在ASCO大会上,也有有关临床研究的数据公布。根据摘要中12.7个月的随访结果,联合方案组中位OS为15.6个月,显著高于对照组(四周期化疗)的10.9个月。显然,O药在肺癌一线受挫之后,也是拼了,为了获得PD-L1弱表达得适应症,不但联合I药组成双免疫,还有限地使用了化疗。   目前所有免疫疗法的组合方案,都是与化疗相比较,虽然这些批准的方案在疗效上都优于化疗,但相互之间没有进行过头对头比较,尚无法明确知道哪种方案有着绝对的治疗优势。可以预料的是,双免疫因为同时使用两个单抗,可能会因为价格而限制药物的可及性。同时,O+I双免疫+有限化疗,是否在安全性方面限制药物的使用?也值得关注具体数据。   T药的效果   刚获得批准用于PD-L1高表达NSCLC的T药,将在会议上公布与TIGIT抗体tiragolumab联用的2期临床试验结果。这也是NSCLC一线治疗,仍然是针对PD-L1有表达的患者。根据摘要公布的数据,联用组ORR为31.3%  ( vs. 对照组ORR 16.2% ), 中位PFS为5.4个月(  vs. 对照组3.6个月 )。这个治疗方案,目的应该是希望在TIGIT抗体的帮助下,能把T药推进到PD-L1较低的患者。但是,这个方案需要使用两个抗体,同样也面临价格的限制,不利于药物的可及性。   总结: 用“华山论剑”的方式打开ASCO,江湖大佬们都在试图争夺癌症治疗的霸主地位。对于肺癌的一线治疗来说,因为目前各大免疫治疗都已经多少获得一些适应症,该拿到的已经拿到,其中以K药的适应症最多。 今年变化是O药“O+I双免疫”也增加了一线的适应症,包括不考虑PD-L1状态,使用“双免疫+有限化疗”对晚期NSCLC的一线治疗,但是作为后来者,基于双免疫的O药是否能真正赢来一些市场,还需要看药物的可及性、安全性等方面的表现。 江湖永远不会有风平浪静。为了保住自己的江湖地位,从目前的临床研究的格局可以看出,K药的未来还是在于“免疫+”和精准免疫,一方面是寻找神队友,获得更好的疗效,另一方面是细分患者,找到疗效更好的人群。   内行看门道,外行看热闹。对于吃瓜群众来说,看热闹也不嫌事大,“华山论剑”争斗的越厉害,说明会有更好的治疗方案到来,给患者带来希望。   目前这些药物针对的都是晚期癌症,希望在霸主的交替之中,癌症慢慢成为一种可控的慢性病。     

参考文献: 1.   Ribas A, Hodi FS, Kefford R, Hamid O,Daud A, Wolchok JD, et al. Efficacy and safety of the anti-PD-1 monoclonalantibody MK-3475 in 411 patients (pts) with melanoma (MEL). Journal of ClinicalOncology. 2014;32(18_suppl):LBA9000-LBA.

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